Poliabortività

   

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Attenzione questo è un test genetico del DNA di entrambi i genitori, nulla a che vedere con i comuni test commerciali che valutano solo informazioni iniziali, come la semplice trombofilia ereditaria o acquisita, ovvero controverse altre cause quali i distiroidismi, le intolleranze alimentari ecc.

Quante volte ci siamo trovati di fronte a casi nei quali somministravamo eparina per una trombofilia o T4 per un distiroidismo subclinico e la paziente abortiva nuovamente?  Quante volte la stessa paziente poi portava avanti la gravidanza senza alcuna terapia? Quante volte ci è capitato di incappare in madri che, nell’anamnesi, presentavano tali problematiche senza mai aver avuto un aborto?

D’altra parte quante volte ci siamo sentiti lusingati dal fatto che una gravidanza, dopo un primo aborto, è andata bene perché abbiamo somministrato una terapia che, magari, era del tutto inutile?

  A tal proposito osserviamo come, nell’antico Egitto, le enormi colonne del tempio di File ad Assuan, furono consumate da centinaia di generazioni di donne che cercavano un figlio che tardava o che svaniva nell’aborto. Costoro vi si recavano in pellegrinaggio e ne grattavano l’arenaria per poi berne la polvere ricavata e disciolta nell’acqua del Sacro Fiume. Credete che, se anche questa pratica magica, non avesse fatto felici migliaia di madri, l’usanza sarebbe continuata per secoli? Per i suoi effetti benefici la ritennero evidentemente efficace, miracolosa!  Ricordiamocene quando ci illudiamo di aver salvato un figlio con un antitrombotico, con del cortisone, con un inutile riposo o altre terapie per le quali, la Letteratura internazionale più accreditata, non fornisce prove di efficacia (vedi in basso*).

La realtà è che i soggetti che sono affetti da Unexplained Recurrent Spontaneous Abortion (URSA) presentano cause diverse e molto profonde.

Allorché non si tratti, come quasi sempre accade, di aborti occasionali (selezione naturale) ed allorché gli aborti si ripetessero (oltre il 3° si parla di “aborto abituale”), quando sia esclusa  una infertilità da causa locale (utero setto o sub-setto) o da una trombofilia secondaria (malattia da autoanticorpi), le cause di URSA sono quasi certamente genetiche. Mentre nei primi aborti, soprattutto nelle donne più agèe, in genere basta attendere, “con le mani dietro la schiena”, che una prossima gestazione vada bene, se l’aborto si ripete, o qualora si desiderasse approfondire, risulterà necessario indagare molto più approfonditamente. Questo anche al fine di soddisfare la legittima domanda di informazioni, sempre più attente ed accurate da parte delle pazienti, e per escludere determinismi genetici per i quali, i nostri usuali interventi terapeutici,  saranno necessariamente inadatti.

NB: non tutti i difetti genetici che determinano URSA sono conosciuti. Ogni singola proteina coinvolta nel processo di meiosi, singamia ed impianto potrebbe essere danneggiata dalla mutazione del, o dei, geni che la codificano, e determinare mancata fertilizzazione, mancato impianto, microaborto o aborto perché il suo gene codificante è mutato. Per fortuna questi meccanismi genetici sono molto “robusti” e collaudati nei milioni di anni di evoluzione .  Altresì,  va detto, che diverse proteine concorrono al medesimo meccanismo pertanto il processo può auto-correggersi. Qui di seguito abbiamo raccolto, sulla base dei dati della letteratura, dei genetisti che con me lavorano,  della mia esperienza e dei miei collaboratori,  le alterazioni genetiche che oggi risultano più frequenti e probabili (Claudio Giorlandino)

Test di predisposizione genetica all’aborto abituale 

Unexplained Recurrent Spontaneous Abortion (URSA)

Cariotipo di entrambi i genitori
Primo esame da eseguire.   Lo studio del cariotipo costituzionale di coppia esclude la possibilità che gli aborti possano derivare da anomalie cromosomiche strutturali dei genitori, magari in forma “bilanciata”.

Aneuploidie spermatiche
Un aumentato tasso di anomalie cromosomiche numeriche, aneuploidie, a carico dei gameti maschili è associabile a ridotta percentuale di gravidanza o più alta percentuale di aborto.

Analisi mutazioni gene NALP7  (NLRP7)
Nel caso in cui la precedente gravidanza sia incorsa nello sviluppo di una mola idatiforme , l’analisi delle mutazioni a carico del gene NALP7 garantisce l’esclusione di forme ereditarie. Tale mutazione è presente anche in microaborti sempre collegati ad anomalie della fecondazione (es. triploidie) 

  • Bibliografia essenziale:
    • Women heterozygous for NALP7/NLRP7 mutations are at risk for reproductive wastage: report of two novel mutations. Qian J1, Deveault C, Bagga R, Xie X, Slim R. Hum Mutat. 2007 Jul;28(7):74

SYCP3 (Gene del Complesso sinaptonemale)
Questo gene codifica il complesso synaptonemico coinvolto nella segregazione meiotica, quindi le mutazioni causano URSA ( e azoospermia dei maschi).

  • Bibliografia essenziale:
    • SYCP3 mutation may not be associated with recurrent miscarriage caused by aneuploidy. Mizutani E1, Suzumori N, Ozaki Y, Oseto K, Yamada-Namikawa C, Nakanishi M, Sugiura-Ogasawara M.. Hum Reprod. 2011 May;26(5):1259-66. doi: 10.1093/humrep/der035. Epub 2011 Feb 26.

Analisi del gene HLA-G
Una ridotta espressione del gene HLA-G è associabile a mancato impianto embrionale per un alterato meccanismo di tolleranza immunologica

  • Bibliografia essenziale:
    • HLA-G genotypes and pregnancy outcome in couples with unexplained recurrent miscarriage. Aldrich CL1, Stephenson MD, Karrison T, Odem RR, Branch DW, Scott JR, Schreiber JR, Ober C. Mol Hum Reprod. 2001 Dec;7(12):1167-72.

Mutazioni del gene WNT6
Mutazioni genetiche implicate nell’alterata codifica delle proteine dell’embriogenesi

  • Bibliografia essenziale:
    • Novel missense mutation in WNT6 in 100 couples with unexplained recurrent miscarriage. Zhang Y1, Li G2, Fan Y3, Cui Y2, Huang S2, Ma J2, Yan J4, Chen ZJ4. Hum Reprod. 2015 Apr.

Mutazioni del gene CEP250
Mutazioni  di questo gene sono coinvolte nei processi mitotici e nella micropoliabortività.

  • Bibliografia essenziale:
    • Recurrent triploidy due to a failure to complete maternal meiosis II: whole-exome sequencing reveals candidate variants. Filges I1, Manokhina I2, Peñaherrera MS2, McFadden DE3, Louie K2, Nosova E4, Friedman JM2, Robinson WP5. Mol Hum Reprod. 2015 Apr;21(4):339-46. doi: 10.1093/molehr/gau112. Epub 2014 Dec 11.

Mutazioni del gene CGB

Mutazioni di questo gene sono coinvolte nell’alterata produzione dell’ HGC e del mantenimento della gravidanza

  • Bibliografia essenziale:
    • Structural and functional analysis of rare missense mutations in human chorionic gonadotrophin β-subunit. Nagirnaja L1, Venclovas Č, Rull K, Jonas KC, Peltoketo H, Christiansen OB, Kairys V, Kivi G, Steffensen R, Huhtaniemi IT, Laan M. Mol Hum Reprod. 2012 Aug;.

Mutazioni del gene NLRP10
Mutazioni di questo gene sono coinvolte nell’alterata risposta allo-immunitaria dell’attecchimento embrionario

  • Bibliografia essenziale:
    • Structural and functional analysis of rare missense mutations in human chorionic gonadotrophin β-subunit. Nagirnaja L1, Venclovas Č, Rull K, Jonas KC, Peltoketo H, Christiansen OB, Kairys V, Kivi G, Steffensen R, Huhtaniemi IT, Laan M. Mol Hum Reprod. 2012 Aug;18(8):379-90. doi: 10.1093/molehr/gas018. Epub 2012 May 3

Mutazioni del gene PROKR1
Mutazioni di questo gene sono coinvolte nell’alterata risposta allo-immunitaria dell’attecchimento embrionario

  • Bibliografia essenziale:
    • Gene-gene interactions and risk of recurrent miscarriages in carriers of endocrine gland-derived vascular endothelial growth factor and prokineticin receptor polymorphisms. Su MT1, Lin SH2, Chen YC3, Kuo PL4. Fertil Steril. 2014 Oct;102(4)

Mutazioni del gene FOXP3
Mutazioni di questo gene sono coinvolte nell’alterata risposta allo-immunitaria dell’attecchimento embrionario. E’ stato riscontrato molte volte che il rapporto alterato tra cellule T- regolatorie ( Treg cells) e T helper 17 cells (Th17), due distinte sottopopolazioni di CD4+ T è alterato in casi di aborto ricorrente inspiegato. La riduzione della sintesi del Th17 deriva dalla alterata espressione del  forkhead box P3 (Foxp3) RNA messenger che è più basso negli URSA.

  • Bibliografia essenziale
    • Correlation between protein expression of FOXP3 and level of FOXP3 promoter methylation in recurrent spontaneous abortion. Hou W, Li Z, Li Y, Fang L, Li J, Huang J, Li X, You Z. J Obstet Gynaecol Res. 2016 Nov;42(11):1439-1444.Hou W, Li Z, Li Y, Fang L, Li J, Huang J, Li X, You Z. J Obstet Gynaecol Res. 2016 Nov;42(11):1439-1444.

Mutazioni del gene OSBPL5
Mutazioni di questo gene determinano alterazioni della struttura placentare

  • Bibliografia essenziale:
    • Recurrent triploidy due to a failure to complete maternal meiosis II: whole-exome sequencing reveals candidate variants. Filges I1, Manokhina I2, Peñaherrera MS2, McFadden DE3, Louie K2, Nosova E4, Friedman JM2, Robinson WP5. Mol Hum Reprod. 2015 Apr;21(4):339-46.

Analisi polimorfismi del gene codificante HLA-E
Polimorfismi di tale gene che codifica per l’Antigene-E (HLA-E) è importante per la tolleranza immunologica. In talune popolazioni è stata scoperto essere causa di URSA. L’HLA-E è un complesso di istocompatibilità (MHC) di classe I che è espresso sul citotrofoblasto e che interagisce con NKG2A, un ricevitore inibitorio sulle cellule natural killer (NK) e che conduce giù regolazione della risposta immunitaria nell’interfaccia materno-fetale e fornisce tolleranza immunitaria materna del feto.

  • Bibliografia essenziale:
    • Association between HLA-E gene polymorphism and unexplained recurrent spontaneous abortion (RSA) in Iranian women.   Correlation between protein expression of FOXP3 and level of FOXP3 promoter methylation in recurrent spontaneous abortion. Hou W, Li Z, Li Y, Fang L, Li J, Huang J, Li X, You Z. J Obstet Gynaecol Res. 2016 Nov;42(11):1439-1444016 Jul;14(7):477-82.

 

Mutazioni Fattore V:  ( G1691A  e mut. H1299R)  e II mut. G20210A) di Leiden
La trombofilia ereditaria legata al rischio di trombosi venosa è nella comune pratica clinica ritenuta essere responsabile di poliabortività.  La mutazione principale del Fattore V è associata a ipercoagulabilità ed infarti placentari. La mutazione del Fattore II è il secondo fattore più comune di trombofilia ereditaria.
NB: La sua reale responsabilità è molto controversa. Mentre studi casistici e alcuni caso controllo ne danno una certa responsabilità, i  Cochrane (medicina basata sulla evidenza) e le più grandi metanalisi così come i maggiori studi caso controllo, sono ancora critici *.

 

Mutazioni MTHFR ( C677T; mut. A1298C)
La trombofilia ereditaria è spesso ritenuta essere responsabile di poliabortività quando in forma omozigote o doppia eterozigosità).
E’ associata ad un aumento nel sangue di omocisteina secondaria ad una alterazione del metabolismo dell’acido folico. Sono dimostrati maggiori rischi di trombosi ed infarti arteriosi.
NB: Come sopra per la trombofilia “venosa”  anche per le mutazioni dell’ MTHFR la reale responsabilità è molto controversa. Mentre studi casistici e alcuni caso controllo ne danno una certa responsabilità, i Cochrane (medicina basata sulla evidenza) e le più grandi metanalisi così come i maggiori studi caso controllo, sono ancora critici *.

  • Bibliografia essenziale:
    • Meta-analysis of aspirin-heparin therapy for un-explained recurrent miscarriage. Ling T1, Xian-Jiang W2. Chin Med Sci J. 2016 Nov 20;31(4):239-246.
    • Aspirin and/or heparin for women with unexplained recurrent miscarriage with or without inherited  thrombophilia. de Jong PG1, Kaandorp S, Di Nisio M, Goddijn M, Middeldorp S. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Jul 4;(7):CD004734. doi: 10.1002/14651858.CD004734.pub4.
    • Anticoagulants for the treatment of recurrent pregnancy loss in women without antiphospholipid syndrome. Di Nisio M, Peters L, Middeldorp S. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Apr 18;(2):CD004734.
    • Subclinical Hypothyroidism in Pregnancy: A Systematic Review and Meta-Analysis. Maraka S1,2, Ospina NM1,2, O’Keeffe DT1, Espinosa De Ycaza AE1, Gionfriddo MR2,3, Erwin PJ4, Coddington CC 3rd5, Stan MN1, Murad MH2,6, Montori VM1,2. Thyroid. 2016 Apr;26(4):580-90.
    • Progestogen for preventing miscarriage. Haas DM1, Ramsey PS. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Oct 31;(10):CD003511.
    • Vitamin supplementation for preventing miscarriage. Balogun OO1, da Silva Lopes K, Ota E, Takemoto Y, Rumbold A, Takegata M, Mori R. Cochrane Database Syst Rev. 2016 May 6;(5):CD004073.
    • Bed rest during pregnancy for preventing miscarriage. Aleman A, Althabe F, Belizán J, Bergel E. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Apr 18;(2):CD003576